ALS onderzoek in 2018

Ondanks belangrijke nieuwe inzichten in het afsterven van motorische zenuwcellen bij patiënten met ALS, blijven de behandelingsopties voor ALS patiënten beperkt. Reeds sinds 1994 weten we dat riluzole de overleving verlengt met enkele maanden. Sindsdien zijn er verschillende nieuwe medicamenten onderzocht, maar helaas toonden deze geen overtuigend positief effect op het ziekteverloop. De eerste resultaten van een studie met ‘antisense oligonucleotiden’ of ASOs, een soort gentherapie voor ALS veroorzaakt door een mutatie in het SOD1 gen, suggereren dat hier in de nabije toekomst wel eens verandering in zou kunnen komen.

ALS-onderzoek

Waarom is de weg naar een behandeling voor ALS zo lang?

ALS is een heel complexe ziekte en de weg naar een behandeling wordt bemoeilijkt door een variabiliteit in de oorzaken, in de ziektepresentatie en in het verloop van de ziekte. De vraag stelt zich dus of we ALS wel als één ziekte mogen blijven beschouwen.

Bij ongeveer 15% van de patiënten is de oorzaak voor de ziekte terug te vinden in de genen en kennen we de exacte genmutatie die aan de basis ligt. De laatste jaren wordt er meer en meer ingezet op het rechtstreeks aanpakken van dergelijke oorzaken met gentherapie. Bij de overige 85% blijft de oorzaak een mysterie en is het dus veel moeilijker om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Maar zelfs indien we de oorzaak kennen kan de ziekte zich heel verschillend uiten: ze kan starten met slik- of spraakproblemen of met krachtsverlies in een hand of een voet. Ook de snelheid waarmee het krachtsverlies voortschrijdt kan erg wisselend zijn. Deze variabiliteit bemoeilijkt het uitvoeren van klinische studies.

Het jaar 2018 in een notendop

Een belangrijk deel van de vooruitgang die in 2018 geboekt werd heeft de maken met de meest frequente vorm van ALS, namelijk deze veroorzaakt door mutaties in het C9orf72 gen. Deze mutatie bestaat uit een verlenging van een herhaald motief van 6 letters net voor het gen en is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van alle ALS. Aan de hand van stamcellen van patiënten en van nieuwe muizenmodellen werd aangetoond dat deze vorm van ALS kan veroorzaakt worden zowel door een verlies van de functie van het C9orf72 eiwit als door een opstapeling van abnormale genproducten1. De abnormale eiwitten die gevormd worden vanuit de genmutatie verstoren verschillende belangrijke processen in de cel2. Momenteel wordt onderzocht hoe de vorming van deze abnormale eiwitten afgeremd kan worden. In 2018 werd een nieuw ALS gen ontdekt met de naam KIF5A 3. Dit was opnieuw mogelijk dankzij grootschalige internationale samenwerkingen en Project MinE. Dit gen bevat de code voor een belangrijk eiwit in het transport in uitlopers van zenuwcellen. Het lijkt duidelijk te worden dat de erfelijke vormen van ALS gegroepeerd kunnen worden in drie groepen, met drie oorzaken van motorneuronsterfte: verstoring van de afbraak van versleten eiwitten, verstoring van het metabolisme van RNA molecules, en verstoring van het transport in zenuwuitlopers 4.

Ook in het domein van de sporadische ALS, waarvan we de oorzaak nog niet kennen, werd vooruitgang geboekt. In motorneuronen bereid uit stamcellen van patiënten met sporadische ALS werd abnormale eiwitklontering gezien en deze werd tegengegaan door het Parkinsonmedicijn ropinirole. Ook een ander middel gebruikt bij de ziekte van Parkinson, rasagiline, wordt verder onderzocht op effectiviteit bij ALS 5.

Antisense oliogonucleotiden (ASOs) voor ALS

Het jaar 2018 zal mogelijk vooral herinnerd worden als het jaar waarin de eerste stappen in de richting van een ASO behandeling voor ALS gezet werden. Mutaties in het superoxide dismutase 1 gen (SOD1) veroorzaken zo’n 20% van de familiale ALS, of dus ongeveer 1-2% van alle ALS. Het SOD1 eiwit is schadelijk voor motorische zenuwcellen en het verminderen van de productie van dit schadelijke eiwit lijkt dus een goede manier om de ziekte te bestrijden. Door gebruik te maken van ASOs, die maandelijks rechtstreeks in het ruggenvocht ingespoten worden, lijkt het mogelijk om de eiwitvorming te stoppen en hopelijk dus ook het ziekteverloop af te remmen. In de loop van 2019 worden de eerste resultaten van dit onderzoek verwacht.

Onderzoek te Leuven

Het afgelopen jaar hebben we betere inzichten verworven in de ziektemechanismen van ALS. Ten eerste hebben we verschillende van de erfelijke vormen van ALS verder bestudeerd. Mutaties in het C9orf72 gen zijn niet alleen schadelijk door verminderde genfunctie en door de productie van abnormale eiwitten, ook het foute RNA is toxisch voor motorische zenuwcellen 6. Hoe mutaties in het FUS gen een abnormale klontering van dit eiwit veroorzaken werd verder onderzocht in menselijke stamcellen en fruitvliegjes. Intussen begrijpen we beter welke delen van het FUS eiwit hier een belangrijke rol in spelen en hoe we deze klontering kunnen afremmen 7, 8. Ten tweede hebben we gezocht naar mogelijke nieuwe behandelingsstrategieën voor ALS. De groeifactor progranuline bleek de opstapeling van een ander ALS eiwit, namelijk TDP-43, af te remmen en kon ook de ziekteprogressie in een muismodel van ALS vertragen 9. Ook een behandeling met elongator proteine 3 kon de ziekte afremmen 10 in ALS muizen met een fout in het SOD1 gen.

Een vooruitblik naar 2019…

In 2019 willen deze onderzoekslijnen verderzetten. In het bijzonder zullen we verder onderzoek verrichten naar de erfelijke factoren in ALS, naar de mechanismen van motorneuronsterfte en naar betere methoden om de ziekte te meten in patiënten. Ook in het basisonderzoek proberen we de patiënt centraal te plaatsen en gebruiken we steeds vaker ziektemodellen die rechtstreeks afgeleid zijn van patiënten. Huidcellen van patiënten kunnen we immers herprogrammeren tot stamcellen en deze kunnen we op hun beurt omvormen tot motorische zenuwcellen, het celtype dat jaren te vroeg afsterft in ALS. Deze cellen gebruiken we om nieuwe inzichten te verwerven en nieuwe behandelingen in uit te testen. Momenteel wordt vooral onderzoek verricht op stamcellijnen van patiënten met gekende erfelijke oorzaak van de ziekte (SOD1, FUS, C9orf72 en FUS), maar ook lijnen van patiënten met sporadische ziekte zijn in de maak. Om voorbereid te zijn op eventuele nieuwe gentherapieën voor de erfelijke vormen van ALS, is het belangrijk om een vroeg ziektestadium te kunnen vaststellen bij personen die een ziekteverwekkend gendefect dragen, maar bij wie de ziekte nog niet is uitgebroken. In de loop van 2019 zullen we de eerste resultaten van een studie te Leuven bij een 30-tal mutatiedragers kennen.

Dat de kosten voor ALS onderzoek hoog oplopen behoeft geen betoog. ALS is daarenboven een vrij zeldzame aandoening, waardoor het niet altijd eenvoudig is om onderzoeksmiddelen te bekomen bij de officiële instanties. De inkomsten vanuit allerhande inzamelacties zijn daarom van het grootste belang om het onderzoek draaiende te houden en stapje voor stapje dichter bij een oplossing voor ALS te komen. We willen dan ook ieder van u bedanken voor uw niet aflatende steun voor het ALS onderzoek! Alle initiatieven zijn erg belangrijk om de ziekte in de kijker te blijven plaatsen en het onderzoek financieel te steunen.

Prof. Dr. Philip Van Damme & Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch

Philip Van Damme is als neuroloog gespecialiseerd in ALS. Hij is coördinator van het neuromusculair referentiecentrum te UZ Leuven en lid van het labo Neurobiologie aan de KU Leuven en het VIB te Leuven. Hij combineert de diagnostiek en behandeling van ALS patiënten met wetenschappelijk en klinisch onderzoek.

Ludo Van Den Bosch is hoofd van het Labo Neurobiologie aan de KU Leuven en het VIB te Leuven. Hij verricht onderzoek naar de moleculaire mechanismen van motorneuronsterfte bij ALS.

 

Voor meer info kan u terecht bij:

 

Referenties

  1. Shi Y, Lin S, Staats KA, et al. Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons. Nat Med 2018; 24(3): 313-25.
  2. Zhang YJ, Gendron TF, Ebbert MTW, et al. Poly(GR) impairs protein translation and stress granule dynamics in C9orf72-associated frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med 2018; 24(8): 1136-42.
  3. Nicolas A, Kenna KP, Renton AE, et al. Genome-wide Analyses Identify KIF5A as a Novel ALS Gene. Neuron 2018; 97(6): 1268-83 e6.
  4. Brown RH, Jr., Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med 2017; 377(16): 1602.
  5. Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, et al. Safety and efficacy of rasagiline as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2018; 17(8): 681-8.
  6. Swinnen B, Bento-Abreu A, Gendron TF, et al. A zebrafish model for C9orf72 ALS reveals RNA toxicity as a pathogenic mechanism. Acta Neuropathol 2018; 135(3): 427-43.
  7. Bogaert E, Boeynaems S, Kato M, et al. Molecular Dissection of FUS Points at Synergistic Effect of Low-Complexity Domains in Toxicity. Cell reports 2018; 24(3): 529-37 e4.
  8. Steyaert J, Scheveneels W, Vanneste J, et al. FUS-induced neurotoxicity in Drosophila is prevented by downregulating nucleocytoplasmic transport proteins. Hum Mol Genet 2018; 27(23): 4103-16.
  9. Beel S, Herdewyn S, Fazal R, et al. Progranulin reduces insoluble TDP-43 levels, slows down axonal degeneration and prolongs survival in mutant TDP-43 mice. Mol Neurodegener 2018; 13(1): 55.
  10. Bento-Abreu A, Jager G, Swinnen B, et al. Elongator subunit 3 (ELP3) modifies ALS through tRNA modification. Hum Mol Genet 2018; 27(7): 1276-89.