Update ALS Onderzoek KU Leuven (December 2016)

“Momenteel is er geen goede behandeling voor ALS. Om medicatie te kunnen ontwikkelen moeten we eerst zien te achterhalen hoe de ziekte veroorzaakt wordt. Bij de grote meerderheid van patiënten is er geen duidelijke oorzaak aan te wijzen. In zo’n 10% van de ALS patiënten echter wordt de ziekte veroorzaakt door een genetisch defect in het DNA. Het meest frequent zien we een defect in het C9orf72 gen. Zodus zijn we erg geïnteresseerd te achterhalen hoe dit defect ALS veroorzaakt, in de hoop zo de weg te openen naar een behandeling.

Bij patiënten met ALS ten gevolge van een defect in het C9orf72 gen, zien we in dit gen een abnormale herhaling van een bepaalde genetische sequentie. Vooralsnog is het onduidelijk hoe deze herhaling leidt tot het afsterven van neuronen in de hersenen en ruggenmerg. Drie mogelijke mechanismen worden naar voren geschoven.

Ten eerste is het mogelijk dat de herhaling er toe leidt dat het C9orf72 gen minder goed wordt afgeschreven in zijn respectievelijk eiwit. Ten tweede wordt vermoed dat de herhalingssequentie zelf op een onconventionele manier wordt afgeschreven in aberrante eiwitjes die schadelijk zijn voor neuronen. Ten derde is het mogelijk dat de herhalingssequentie de functie van meerdere essentiële eiwitten verstoort, dit wordt ‘RNA toxiciteit’ genoemd.

Het doel van mijn project is in eerste instantie te onderzoeken of deze RNA toxiciteit inderdaad een oorzakelijke rol speelt. Dit onderzoeken we in zebravisembryo’s aangezien zebravissen relatief dicht verwant zijn met de mens en een zeer snelle ontwikkeling kennen. Concreet worden bevruchte eitjes geïnjecteerd met een RNA sequentie. Daags nadien zijn deze eitjes al uitgegroeid tot een embryo met een ontwikkelend zenuwstelsel, zodat we kunnen onderzoeken of deze RNA sequentie schadelijk is voor neuronen. Zo hebben we aangetoond dat het injecteren van RNA van de C9orf72 herhalingssequentie inderdaad schadelijk is. Bovendien lijkt deze schade onafhankelijk te zijn van zowel het afschrijven van deze sequentie naar aberrante eiwitjes als een verminderd afschrijven van het C9orf72 gen. Deze bevindingen ondersteunen dus de hypothese dat RNA toxiciteit een oorzakelijke rol speelt in het ontstaan van ALS bij patiënten met een defect in het C9orf72 gen.

Om vervolgens het mechanisme van deze RNA toxiciteit te achterhalen gaan we op zoek naar eiwitten die, indien hun hoeveelheid ernstig verhoogd of verlaagd wordt, deze toxiciteit kunnen voorkomen (dit noemt men ‘modificerende factoren’). Het identificeren van dergelijke modificerende factoren geeft ons enerzijds inzicht in het mechanisme van deze specifieke vorm van toxiciteit, maar geeft ons mogelijk ook meer informatie over het ontstaan van ALS in het algemeen, over de grenzen van C9orf72 heen. Zo blijkt het ELP3 eiwit, één van de modificerende factoren die we tot dusver hebben kunnen identificeren, ook in staat diermodellen van een ander ALS gen, SOD1, te verbeteren. ELP3 verlengt immers de levensduur van muizen met een SOD1 mutatie en vermindert de toxiciteit van SOD1 in zebravisembryo’s. Modificerende factoren met een dergelijk profiel hebben een groot potentieel voor het ontwikkelen van therapieën voor ALS.”

(Bart Swinnen)

Bart Swinnen is sinds 2013 dokter in de geneeskunde en specialiseert momenteel in de neurologie (UZ Leuven). Sinds 2014 is hij tevens doctoraatsstudent in het Laboratorium voor Neurobiologie (KU Leuven/VIB) en verricht hij ALS onderzoek gebruikmakende van zebravissen, dit onder leiding van Prof. Dr. Wim Robberecht.

By | 2016-12-22T00:58:53+00:00 december 22nd, 2016|ALS Onderzoek|Reacties uitgeschakeld voor Update ALS Onderzoek KU Leuven (December 2016)