Jaarverslag ALS-onderzoek KU Leuven 2017, vooruitblik 2018 behandeling ALS (Prof. Dr. Philip Van Damme)

Noot vooraf: We zijn trots te kunnen melden dat we er in 2017 samen met u zijn in geslaagd om maar liefst 236.068,44 € in het Hart voor ALS Fonds aan de KU Leuven te hebben verzameld!

2017: Stappen op de weg naar een behandeling voor ALS.

Vorig jaar, net als alle andere jaren, werden in België een 200-tal mensen met de diagnose van ALS geconfronteerd. Dit is een harde diagnose, die het leven van de patiënt en zijn of haar naaste omgeving ingrijpend verandert. De aftakeling van motorische zenuwcellen geeft immers aanleiding tot krachtverlies met toenemende hulpafhankelijkheid tot gevolg. Ook de spieren die instaan voor de ademhaling, het hoesten of het slikken kunnen getroffen worden, waardoor de levensverwachting sterk afneemt. Helaas bestaan er geen afdoende behandelingen voor deze ziekte. Riluzole is het enige geregistreerde medicament tegen ALS in Europa, maar dit heeft slechts een levensverlengend effect van enkele maanden. Ook het ondersteunen van de ademhalingsfunctie kan een levensverlengend effect hebben, maar beïnvloedt het proces van sterfte van motorische zenuwcellen niet. Er is dus een prangende nood aan betere behandelingen.

ALS, een complexe ziekte!

ALS is een heel complexe ziekte, waarvan we nog veel te weinig afweten en dit maakt de ontwikkelingen van nieuwe behandelingen extra moeilijk. Dankzij volgehouden onderzoek is de kennis van de oorzaken en de ziektemechanismen van ALS de laatste jaren wel sterk toegenomen. We kennen intussen meerdere erfelijke factoren die van belang zijn bij ALS en deze komen voor in enkele biologische netwerken die verstoord zijn in ALS. Ook het belangrijkste klonterende eiwit in de motorische zenuwcellen van ALS patiënten is geïdentificeerd: TDP-43. Hoe we kunnen ingrijpen om de gezondheid van de motorische zenuwcellen te bevorderen blijft echter onduidelijk en enkel verder onderzoek kan ons de sleutel tot succes aanreiken. Recent maakten we een samenvattend schema van de mogelijke ziektemechanismen van ALS voor het tijdschrift Nature Neuroscience Reviews (http://www.nature.com/nrn/posters/als/nrn_als_poster.pdf)
en hiervan bestaat ook een korte animatie:

ALS onderzoek

Welke vooruitgang bracht 2017?

In 2017 zijn er opnieuw enkele belangrijke stappen gezet op de weg naar een oplossing voor ALS. Op fundamenteel wetenschappelijk vlak zijn de processen die voorafgaan aan de klontering van TDP-43 en andere ziekteverwekkende eiwitten in ALS beter gekarakteriseerd, maar de grote uitdaging blijft om een goede manier te vinden om deze processen om te keren. Uit studies met ALS patiënten is het duidelijk geworden dat er veel verschillende vormen van ALS bestaan, soms met heel uiteenlopende oorzaken, die wellicht ook nood hebben aan specifieke behandelingen. Voor 2 van de meest voorkomende erfelijke vormen van ALS wordt veel verwacht van de eerste studies met een soort gentherapie (‘antisense oligonucleotiden’ of kortweg ASO genoemd) die trachten de oorzaak van de ziekte aan te pakken. Het jaar 2017 zal wellicht het best herinnerd worden als het jaar waarin de Food and Drug Administration (FDA) het medicament Edaravone goedkeurde voor gebruik bij ALS patiënten in de verenigde staten. Deze antioxidatieve behandeling moet intraveneus toegediend worden. Helaas is het effect op de functionele achteruitgang vrij klein en bovendien enkel aanwezig in een bepaalde subgroep van ALS patiënten. Of Edaravone ook in Europa zal toegestaan worden is nog even afwachten.

Het onderzoek in Leuven

Ook in het ALS centrum te Leuven hebben we het afgelopen jaar ons uiterste best gedaan om bij te dragen tot de vooruitgang van het ALS onderzoek. Het ALS onderzoeksteam bestaat uit meer dan 20 leden en wordt aangestuurd door drie hoofdonderzoekers: Prof. Dr. Wim Robberecht, Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch en Prof. Dr. Philip Van Damme. Mede dankzij de aanzienlijke steun van giften die we mochten ontvangen via Lolands, een Hart voor ALS en de ALS Liga hebben we verschillende studies tot een goed einde kunnen brengen. De acties achter deze inkomsten zijn ook van grote waarde voor de naambekendheid van de ziekte, wat bijkomende steun kan genereren. Zo maakte de samenwerking met de ALS Liga het bijvoorbeeld mogelijk om een grote Vlaamse onderzoeksbeurs te bekomen die project MinE mede financieert (zie hieronder).

In 2017 hebben we een beter inzicht verworven in de klontering van eiwitten bij ALS veroorzaakt door mutaties in het C9orf72 gen 1 en hebben we vastgesteld dat in menselijke motorneuronen van ALS patiënten met een mutatie in het FUS gen een vroegtijdige verstoring van het axonaal transport (het transport langs de lange uitlopers van zenuwcellen) optreedt 2. Ook de volgende mogelijke nieuwe behandelingsstrategieën hebben we verder bestudeerd: de inhibitie van ephrin receptor A4 of (EphA4), de groeifactor progranuline en de inhibitie van histone deacetylase 6 (HDAC6) 3-5.

De giften dragen ook bij tot het klinische onderzoek dat we doen bij ALS patiënten. Zo hebben we, ten eerste, een diagnostische test ontwikkeld om de diagnose sneller te kunnen stellen de ziekteprogressie beter te kunnen meten. Deze test meet de waarde van bepaalde neurofilamenten (structuureiwitten in de lange uitlopers van motorische zenuwcellen) in het cerebrospinaal vocht 6-8. De mate waarin de neurofilamenten verhoogd zijn laat ook toe de ziekte-ernst en de ziekteprogressie te voorspellen. Ten tweede hebben we gekeken naar het spreidingspatroon van de ziekte in de hersenen, door middel van functionele beeldvorming (fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie of kortweg FDG-PET), waarbij de suikeropname in de hersenen gemeten wordt 9. Ten derde, nemen we ook deel aan ‘Project MinE’, een grootschalig internationaal project waarbij de erfelijke code van 1000’en ALS patiënten onderzocht wordt. Dit heeft reeds aanleiding gegeven tot de ontdekking van twee erfelijke risicofactoren voor ALS, namelijk C21orf2 en NEK1 10, 11.

Een vooruitblik naar 2018…

In 2018 willen deze onderzoekslijnen verderzetten. In het bijzonder zullen we verder onderzoek verrichten naar de erfelijke factoren in ALS, naar de mechanismen van motorneuronsterfte en naar betere methoden om de ziekte te meten in patiënten. Ook in het basisonderzoek proberen we de patiënt centraal te plaatsen en gebruiken we steeds vaker ziektemodellen die rechtstreeks afgeleid zijn van patiënten. Huid bindweefselcellen van patiënten kunnen we immers herprogrammeren tot stamcellen en deze kunnen we op hun beurt omvormen tot motorische zenuwcellen, het celtype dat jaren te vroeg afsterft in ALS. Deze cellen gebruiken we om nieuwe inzichten te verwerven en nieuwe behandelingen in uit te testen.

Dat de kosten voor dit soort onderzoek hoog oplopen behoeft geen betoog. ALS is daarenboven een vrij zeldzamen aandoening, waardoor het niet altijd eenvoudig is om onderzoeksmiddelen te bekomen. De inkomsten vanuit allerhande inzamelacties zijn daarom van het grootste belang om het onderzoek draaiende te houden en stapje voor stapje dichter bij een oplossing voor ALS te komen! We willen dan ook ieder van u bedanken voor uw niet aflatende steun voor ALS. Alle initiatieven zijn erg belangrijk om de ziekte in de kijker te blijven plaatsen en het onderzoek financieel te steunen.

 

Prof. Dr. Philip Van Damme

Philip Van Damme is als neuroloog gespecialiseerd in ALS. Hij is coördinator van het neuromusculair referentiecentrum te UZ Leuven en lid van het labo Neurobiologie aan de KU Leuven en het VIB te Leuven. Hij combineert de diagnostiek en behandeling van ALS patiënten met wetenschappelijk en klinisch onderzoek.

 

Voor meer info kan u terecht bij:

Laeversfonds KU Leuven

Een hart voor ALS, fonds KU Leuven

ALS Liga

 

 

Referenties

  1. Boeynaems S, Bogaert E, Kovacs D, et al. Phase Separation of C9orf72 Dipeptide Repeats Perturbs Stress Granule Dynamics. Molecular cell 2017; 65(6): 1044-55 e5.
  2. Guo W, Naujock M, Fumagalli L, et al. HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients. Nature communications 2017; 8(1): 861.
  3. Schoonaert L, Rue L, Roucourt B, et al. Identification and characterization of Nanobodies targeting the EphA4 receptor. J Biol Chem 2017; 292(27): 11452-65.
  4. Beel S, Moisse M, Damme M, et al. Progranulin functions as a cathepsin D chaperone to stimulate axonal outgrowth in vivo. Hum Mol Genet 2017; 26(15): 2850-63.
  5. Van Helleputte L, Kater M, Cook DP, et al. Inhibition of histone deacetylase 6 (HDAC6) protects against vincristine-induced peripheral neuropathies and inhibits tumor growth. Neurobiol Dis 2017; 111: 59-69.
  6. Poesen K, De Schaepdryver M, Stubendorff B, et al. Neurofilament markers for ALS correlate with extent of upper and lower motor neuron disease. Neurology 2017; 88(24): 2302-9.
  7. De Schaepdryver M, Jeromin A, Gille B, et al. Comparison of elevated phosphorylated neurofilament heavy chains in serum and cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017.
  8. Feneberg E, Oeckl P, Steinacker P, et al. Multicenter evaluation of neurofilaments in early symptom onset amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2018; 90(1): e22-e30.
  9. van Weehaeghe D, Ceccarini J, Willekens SM, de Vocht J, van Damme P, van Laere K. Is there a glucose metabolic signature of spreading TDP-43 pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis? The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine 2017.
  10. van Rheenen W, Shatunov A, Dekker AM, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2016; 48(9): 1043-8.
  11. Kenna KP, van Doormaal PT, Dekker AM, et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2016; 48(9): 1037-42.

 

 

2018-02-21T12:16:51+00:00 februari 21st, 2018|ALS Onderzoek|